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TU Berlin

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Sensible Alleskönner

Wissenschaftler*innen der TU Berlin und der Charité - Universitätsmedizin Berlin entwickeln Knochenmarkmodell

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Die Stammzellen des menschlichen Blutes, die sogenannten hämatopoetischen Stammzellen (HSZ), gelten als kleine Alleskönner und große Hoffnungsträger unter Mediziner*innen. Gleichzeitig handelt es sich bei ihnen aber um eine sehr empfindliche Spezies: Potenziell verfügen sie lebenslang über die Fähigkeit, sich in sämtliche Zellen des Blutsystems zu differenzieren. Andererseits ist dieses extreme Regenerationsvermögen aber von einem komplexen Zusammenspiel der idealen Bedingungen im Knochenmark – dem natürlichen Lebensraum der Stammzellen – abhängig.

„Bis vor kurzem war es der Wissenschaft nicht möglich, Blutstammzellen im Labor so zu kultivieren, dass sie ihre Fähigkeiten zur Differenzierung beibehalten“, so Dr.-Ing. Shirin Kadler, wissenschaftliche Mitarbeiterin im Fachgebiet medizinische Biotechnologie von Prof. Dr. Roland Lauster an der TU Berlin. Die Wissenschaftlerin ist unter anderem Koordinatorin für die Weiterentwicklung des Kooperationsprojektes Si-M (Der Simulierte Mensch) der Technischen Universität Berlin und der Charité Universitätsmedizin. Auf dem neuen Bio- und Medizincampus in der Seestraße 13 in Berlin-Wedding wollen die Wissenschaftler*innen der beiden Institutionen gemeinsam daran arbeiten, medizinische Modelle nach menschlichem Vorbild zu entwickeln. Fertiggestellt wird das mit 34 Millionen Euro projektierte Gebäude voraussichtlich 2023. Aber die wissenschaftlichen Kooperationen sind bereits in vollem Gange. Ein Forschungsschwerpunkt liegt zum Beispiel auf der Etablierung und dem Ausbau eines Knochenmarkmodells.

Unter der wissenschaftlichen Leitung von Dr. Mark Rosowski ist es dem Fachgebiet Medizinische Biotechnologie der TU Berlin vor einigen Jahren gelungen, ein vielseitiges In-vitro-Knochenmarkmodell, bestehend aus Keramik und beschichtet mit Hydroxyapatit, dem mineralischen Bestandteil der Knochensubstanz, zu entwickeln. Diese Keramikstruktur hat die gleiche Porengröße und einen ähnlichen Aufbau wie die echte Spongiosa (Knochenmark).

Keramik ersetzt das Knochenmark

Großaufnahme der Oberflächenstruktur von dem mit Hydroxyapatit beschichteten Keramikmodell mittels eines Digitalmikroskops (Keyence VHX 6000)
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„Einfach in einer Zellkultur kann man Stammzellen nicht kultivieren, ohne dass sie ihre Eigenschaften verlieren. Sie benötigen speziell besiedelte Nischen in einem dreidimensionalen Modell. Wir arbeiten daher mit einem rund 5 mal 6 Millimeter großen Keramikzylinder, den wir mit Knochenmarkszellen besiedeln. Anschließend geben wir die hämatopoetischen Stammzellen dazu. Diese siedeln sich in ganz bestimmten Nischen innerhalb der Poren des Modells an“, so Shirin Kadler. So konnten die Wissenschaftler*innen nachweisen, dass die hämatopoetischen Stammzellen in diesem Modell bis zu acht Wochen in ihrem undifferenzierten Zustand kultiviert werden können.

„Ein funktionierendes Knochenmarkmodell könnte ganz neue Möglichkeiten für die Forschung schaffen und helfen, Tierversuche zu vermeiden“, so Shirin Kadler. Ein gemeinsames Forschungsprojekt der Wissenschaftler*innen aus dem Team von Professor Lauster in Kooperation mit den Mediziner*innen aus dem Team von Prof. Dr. Angelika Eggert, Leiterin der pädiatrischen Onkologie an der Charité, beschäftigt sich zum Beispiel mit dem Neuroblastom (NB), einer Krebserkrankung, die Kinder in sehr jungen Jahren betrifft. Hier kommen die Tumorzellen aus dem Nervensystem und metastasieren in über 70 Prozent der Fälle im Knochenmark. Die Knochenmarknische bietet eine attraktive Umgebung für zirkulierende NB-Zellen und schirmt die Tumorzellen von systemischen Therapeutika ab. Das Knochenmarkmodell soll nun grundlegende Einsichten in diese spezifischen Zell-Zell-Interaktionen liefern, um zukünftige Behandlungsstrategien entwickeln und testen zu können.

Jeder Zelltyp braucht eine spezifische Nische

Hochauflösende Aufnahme eines Rasterelektronenmikroskops von der mit Knochenmark besiedelten Keramik. Gut sichtbar hier die Zell-Zell-Interaktion sowie die Zell-Matrix-Interaktion nach vier Wochen Kultivierung auf der Keramik.
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Menschliches Knochenmark verfügt in seiner Mikrostruktur über viele verschiedene Nischen, die ganz unterschiedliche Funktionen haben. Momentan arbeiten die Forscher*innen in dem Team daran, möglichst viele dieser Nischen zu analysieren und in der Keramik nachzubauen. Bekannt ist zum Beispiel eine spezielle Nische für die sogenannten Plasmazellen, die besonders wichtig für das Immunsystem sind. Die B-Zellen (Vorläufer der Plasmazelle) werden außerhalb des Knochenmarks -  zum Beispiel durch Krankheitserreger - aktiviert. Anschließend differenzieren sie und wandern zurück ins Knochenmark, wo sie als eine Art Erinnerungszelle über Jahrzehnte überdauern können. Nach diesem Prinzip funktionieren zum Beispiel auch Impfungen.

„Unser Ziel ist es, unser Knochenmarkmodell um diese speziellen Plasmazellnischen zu erweitern. In vitro lassen sich Plasmazellen bislang kaum kultivieren. Sie benötigen eine 3-D-Struktur und spezifische Partnerzellen. Daher braucht es ein Modell, das möglichst nahe am physiologischen Zustand ist, um diesen Zelltypus zu kultivieren und zu analysieren. Erst dann können wir die Kommunikation zwischen Plasmazelle und Nachbarzelle untersuchen oder auch neue Erkenntnisse über die Veränderungen in der Mikroumgebung des Knochenmarks gewinnen, die durch die entartete Version der Plasmazelle, die sogenannte multiple Myelomzelle, verursacht werden“, so Zehra Uyar-Aydin, Doktorandin in der Gruppe von Professor Lauster. Dazu experimentiert sie mit verschiedenen Kultivierungsbedingungen, bei denen das Keramikmodell gemeinsam mit den Plasmazellen in einer speziellen Mikrotiterplatte gelagert wird und die Plasmazellen mehr oder weniger „gezwungen“ werden, sich in der Keramik anzusiedeln. Nach drei bis sechs Tagen Kultivierung analysiert Zehra Uyar-Aydin die von den Plasmazellen produzierten Antikörper, um nachzuweisen, dass die Zellen in dem Modell überlebt haben.

Ohne Blutgefäße keine Versorgung

Kultivierung des Knochenmarkmodells in einem Organ-Chip (TissUse GmbH). Ansicht von unten. Es befinden sich zwei Kreisläufe auf dem Organ-Chip, die jeweils mit einer peristaltischen Pumpe betrieben werden.
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Ein zweites Forschungsprojekt nutzt das Knochenmarkmodell, um die Vaskularisierung, also die Versorgung mit Blutgefäßen, zu analysieren. „Im Gegensatz zu unserem Keramikmodell ist Knochenmark in der Natur von kleinen Blutgefäßen durchzogen“, weiß Kübrah Keskin, ebenfalls Doktorandin der Arbeitsgruppe. Durch die Integration von Endothelzellen, also blutgefäßauskleidenden Zellen, sollen die kleinen Blutgefäße des Knochenmarks imitiert werden. Das bestehende Modell soll also um eine zusätzliche Nische, die sogenannte vaskuläre Nische, erweitert werden. Diese vaskuläre Nische, in der die Endothelzellen involviert sind, ist so etwas wie ein Tor zur Blutbildung. Man nimmt an, dass hier die hämatopoetischen Stammzellen anfangen zu differenzieren. „Uns interessiert, in welche Richtung diese Stammzellen dort differenzieren - zu ausgereiften Blutzellen oder zu Vorläuferzellen?“, so Kübrah Keskin. „Welche Faktoren sind dafür verantwortlich, eine komplette Vaskularisierung des Knochenmarkmodells zu initiieren? Dazu erforsche ich, wie eine vaskuläre Nische beschaffen sein müsste, um Vorläuferzellen für die Blutbildung zu generieren.“ Die Versorgung mit Blutgefäßen ist potenziell für viele medizinische Modelle interessant.

Diese Arbeit liefert unter anderem wichtige Erkenntnisse für die weitere Erforschung der ALL, der Akuten lymphatischen Leukämie bei Kindern, die die Wissenschaftler*innen der TU Berlin gemeinsam mit ihren Kolleg*innen aus der Charité bearbeiten. Die ALL ist eine Erkrankung des blutbildenden Systems, bei der sich eine Vorstufe der Lymphozyten unkontrolliert vermehrt. Ziel des Kooperationsprojekts ist es, das vorhandene Knochenmarkmodell um die spezielle Nische von ALL-Zellen zu erweitern. So wollen die Forscher*innen das Überleben der Zellen und die Entwicklung von Resistenzen untersuchen. Mit Hilfe eines geeigneten In-vitro-Knochenmarkmodells kann die Wirkung verschiedener Medikamente insbesondere auf die Mikroumgebung, aber auch auf die ALL-Zellen der individuellen Patient*in analysiert werden.

Katharina Jung

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